Один из центральных героев романа, Макар Девушкин, занимает самую скромную должность титулярного советника, немолодой мужчина, возраст которого приближается к 50 годам, продолжает заниматься переписыванием бумаг в канцелярии за весьма незначительное жалование. Не так давно он перебрался на жительство в большой дом, расположенный неподалеку от Фонтанки, где обитает множество жильцов, а сам Девушкин вынужден ютиться в общей кухне, за небольшой перегородкой. Но в настоящее время Макару приходится экономить буквально на всем, поскольку в том же доме он оплачивает более удобную и дорогостоящую квартиру для дальней родственницы Варвары Доброселовой.
Семнадцатилетняя девушка осталась на свете совершенно одна, о сироте некому позаботиться, и Девушкин берет эту нелегкую обязанность на себя.
Хотя эти двое проживают очень близко друг от друга, они редко встречаются, Макара пугают возможные сплетни соседей, которые могут опорочить ни в чем не повинную девушку. Тем не менее, оба постоянно пишут друг другу письма, за полгода каждый из них написал другому более двадцати писем, где они открыто говорят о том, что думают и чувствуют. Девушкин питается самой дешевой едой и не покупает себе новой одежды ради того чтобы купить Вареньке конфет или цветов. Она просит его не тратиться напрасно и заходить к ней в гости как можно чаще, девушка считает, что посторонние люди не должны интересоваться их жизнью.
В письмах Макар рассказывает Варе о соседях, а она делится с ним своим беспокойством, ее разыскивает некая Анна Федоровна, в доме которой они с матерью прежде проживали, а затем бесчестная женщина без колебаний предложила уже осиротевшую девушку состоятельному помещику Быкову, который безжалостно лишил Вареньку невинности. Лишь помощь Девушкина спасает несчастную сироту от окончательного падения и гибели, теперь она очень боится, что Анна Федоровна и Быков узнают ее новый адрес. Варвара на протяжении месяца серьезно болеет, Макар преданно ухаживает за ней и продает едва ли не все свое небольшое имущество, чтобы поставить ее на ноги.
В письмах девушка постепенно рассказывает единственному другу всю историю своей жизни. В детстве Варенька была вполне счастлива, живя вместе с родителями в деревне, на лоне красивой природы. Когда ее отец лишился занимаемого им места управляющего имением, семья Доброселовых приехала в Петербург, и на девочку сразу произвел отталкивающее впечатление холодный и неприветливый город. Отец Вари пытался найти в столице работу, чтобы прокормить семью, но неудачи преследовали его, и через некоторое время он умер.
Мать Варвары и девочка, которой в то время едва минуло четырнадцать лет, остались без жилья и без средств к существованию. Их приютила дальняя родственница Анна Федоровна, которая почти сразу же начала упрекать несчастную вдову расходами, доставляемыми хозяйке ей и ее дочерью. Мать Вари трудилась из последних сил, стараясь заработать на кусок хлеба, и быстро подорвала свое и без того слабое здоровье.
В том же доме проживал и студент Петр Покровский, который по возможности занимался с Варей, старался развить ее вкус и привить ей любовь к чтению. Девочка-подросток искренне восхищалась этим умным и образованным молодым человеком, ее огорчало лишь равнодушное отношение Петра к отцу, спившемуся чиновнику, который постоянно навещал сына и пытался наладить с ним отношения. После смерти Покровского от чахотки вскоре умерла и мать Вареньки, сирота осталась в одиночестве, лишенная всякой поддержки, помощи и душевного тепла.
Макар также рассказывает Варе о собственной жизни. Он уже около тридцати лет служит в одном и том же ведомстве, коллеги постоянно и достаточно зло подшучивают над ним, поскольку скромный, тихий, добродушный человек не может ответить тем же. Единственной радостью для него становится живущая по соседству девушка, благодаря Варе Макар точно обрел дом, семью и для него уже не имеют почти никакого значения насмешки окружающих.
Девушка понимает, что ее друг не в силах содержать ее, Макар успел полностью обноситься, и над ним откровенно смеются даже слуги и сторожа, Варвара, несмотря на свое слабое здоровье, собирается устроиться гувернанткой. Но Девушкин категорически против, считая, что Варя уже приносит немало пользы тем, что оказывает на него самого и его безрадостное существование огромное благотворное влияние. Варвара присылает ему книги, в частности, после гоголевской «Шинели» Макар полностью отождествляет себя с несчастным Башмачкиным и возмущается, чувствуя, насколько задето его человеческое достоинство.
Вскоре у Девушкина не остается никаких средств, жильцы не перестают издеваться над ним и над Варварой. Еще больше ужасает Макара то, что к Варе заглядывает некий офицер и без стеснения делает девушке непристойное предложение. Макар от отчаяния уходит в запой, в течение нескольких дней он не появляется даже на службе. Пытаясь поставить на место обидчика Варвары, Девушкин оказывается сброшенным с лестницы под презрительный смех.
Макар пытается занять хотя бы немного денег под проценты, ведь Вареньке угрожает новая беда. К ней приходит другой мужчина, направленный Анной Федоровной, и Варя понимает, что вскоре и эта женщина, которой она безумно боится, появится в ее жилище, ей необходимо переехать снова. Девушкин снова начинает пить от ощущения полнейшего бессилия, но Варя умоляет его сдержаться хотя бы ради нее.
Несчастный человек понимает, что из-за отсутствия уважения со стороны окружающих он и сам утратил чувство собственного достоинства и разучился ценить себя. Тем не менее, благодаря Варе он осознает, что также является человеком, ничуть не хуже, чем другие, хотя и не обладает светским лоском и умением красиво говорить, но и у него есть мысли, душа и сердце, и он не должен относиться к себе презрительно.
Здоровье девушки ухудшается, Варенька более не в силах зарабатывать шитьем, как прежде. Макар, переживая за нее, размышляет об общей несправедливости жизни, о том, почему богатые бездельники живут в свое удовольствие, а множество других, честных и порядочных людей не в силах удовлетворить хотя бы элементарные потребности.
В это время Девушкину однажды улыбается судьба, генерал вызывает его к себе, чтобы отчитать за ошибку, допущенную чиновником в одной из бумаг, но проникается сочувствием к смиренному, жалкому человеку и дает ему сто рублей. Для Макара и Вари эта сумма становится настоящим спасением, им удается оплатить квартиру, питание, даже купить одежду. На Девушкина производит большое впечатление такое великодушие со стороны руководителя, и «маленький человек» упрекает себя в недавнем вольнодумстве.
Помещик Быков все же узнает о том, где находится Варвара, и является к девушке с официальным предложением руки и сердца. Он прямо объясняет, что желает как можно скорее завести законных наследников с тем, чтобы нелюбимый им племянник ничего не получил после его смерти. По словам Быкова, в случае отказа Доброселовой он вступит в брак с любой из московских купчих.
Хотя это предложение звучит грубо, бесцеремонно и унизительно, Варенька все же решает согласиться, считая, что лишь Быков сможет вернуть ей уже утраченное честное имя и спасти ее от неминуемой нищеты. Девушкин пытается отговорить подопечную, Макар твердит о том, что Варя будет несчастна в браке с этим жестоким и бессердечным человеком, что ей придется постоянно тосковать и страдать, но Варенька не отменяет намеченной свадьбы, хотя и ей очень горько и больно.
В день бракосочетания, перед отъездом в имение Быкова, Варя пишет Макару последнее письмо, с глубокой грустью спрашивая, с кем же он теперь останется. Девушкин с отчаянием отвечает, что он жил и действовал только ради нее, лишь потому, что поблизости находилась Варенька, а теперь никому не понадобится ни он сам, ни его письма, хотя его слог за время переписки в значительной степени улучшился. Макар с горечью рассуждает о том, по какому же праву разрушают всю его жизнь, однако при этом он прекрасно осознает свое бессилие перед судьбой.